IDH1是一种代谢酶，当其发生突变时，可以阻断细胞正常分化，并促进细胞迅速增殖。近日，抗癌靶向药依维替尼的最新适应症已向欧洲药品管理局(EMA)提交了上市授权申请(MAA)：用于先前接受治疗的局部晚期或转移性IDH1突变胆管癌患者。

　　依维替尼是一种口服IDH1酶抑制剂，这种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂是通过降低癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的异常发挥作用，从而导致恶性细胞分化。IDH1和IDH2是代谢酶， 正常情况下帮助分解营养物质，为细胞产生能量。当发生突变时，IDH导致代谢产物d-2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高，阻断细胞正常分化，促进细胞迅速增殖。

　　ClarIDHy试验(NCT02989857)共招募了187名IDH1突变的胆管癌患者，他们至少18岁，之前接受过1或2种疗法，其中必须包括含吉西他滨或5氟尿嘧啶的方案。为了符合入选资格，患者需要有ECOG表现为0或1，根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病，以及足够的血液学、肝脏和肾脏功能。

　　患者以2:1的比例随机接受依维替尼，每日剂量为500毫克或安慰剂。接受安慰剂的患者在出现放射性疾病进展后被允许交叉使用IDH1抑制剂。试验的主要终点是盲法独立放射学中心审查的PFS,次要终点包括OS、ORR、地方审查的PFS、安全性和耐受性、药代动力学、药效学和健康相关的生活质量。

　　该试验最终OS分析的数据截止日期为2020年5月31日。在接受IDH1抑制剂的126名患者中，中位年龄为61岁(范围为33-80)，65%的患者为女性。在接受安慰剂的61名患者中，中位年龄为63岁(范围为40-83)，61%为女性。在所有187名患者中，93%患有转移性疾病，47%接受过2次治疗，70%患有IDH1 R132C.在数据截止时，70%的安慰剂组患者转而接受依维替尼。

　　数据显示，使用依维替尼的中位OS为10.3个月(95%CI,7.8-12.4)，而使用安慰剂为7.5个月(95%CI,4.8-11.1)(HR,0.79;95%CI,0.56-1.12;1侧P=0.09)。对照组的等级保护结构失败时间调整后的中位OS为5.1个月(95%CI,3.8-7.6)(HR,0.49;95%CI,0.34-0.70;1侧P<0.001)。港安健康国际医疗指出，依维替尼和安慰剂组的12个月OS率分别为43%(95%CI,34%-51%)和36%(95%CI,24%-48%)。

　　根据独立评审委员会的评估，依维替尼也被发现导致无进展生存期(PFS)与安慰剂相比有统计学意义的改善(HR,0.37;95% CI,0.25-0.54;P < . 001)，根据3期ClarIDHy试验的结果，当对先前接受过治疗的IDH1突变、局部晚期或转移性胆管癌患者进行评估时，调查组(n = 126)和对照组(n = 61)的中位PFS分别为2.7个月(95% CI,1.6-4.2)和1.4个月(95% CI,1.4-1.6)。

　　研究组和对照组报告的最常见的3级或更高的治疗突发AE(TEAE)分别是腹水(9% vs 7%)，其次是贫血(7% vs 0%)，血胆红素水平升高(6% vs 2%)，以及低钠血症(6% vs 10%)。调查组有5%的患者出现了导致死亡的TEAE,尽管这些影响都没有被确定为与治疗有关。34%接受IDH1抑制剂的患者出现了严重的TEAEs;其中2%的影响被认为与治疗有关。24%接受安慰剂的患者出现了严重的TEAEs,但没有人与治疗有关。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)靶向治疗胆管癌的疗效好吗？

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