除了奥希替尼，还有哪些第三代靶向药物？

我们之前曾报道过三种第三代EGFR-TKIs在中国上市的疗效和不良反应。然而，全球仍有许多第三代EGFR-TKIs在开发中。在最近发表在 JTO 杂志上的一篇评论中，W.Zhu 博士和飞腾助理合伙人欧赛红对目前正在研究的各种第三代 EGFR-TKI 的关键临床数据进行了详细审查。

从左到右：Sai-Hong Ou、W. Zhu 和 Drs。

图 1 正在开发的三代 EGFR-TKI 的时间线。绿色获批上市药品，包括奥希替尼（全球）、阿美替尼（中国）、（韩国）、沃美替尼（原中国）

01临床积极开发的第三代EGFR-TKI

图2 临床研究积极开发的几种第三代EGFR-TKIs结构与奥希替尼结构对比

从目前的I/II期临床数据来看，这些积极开发的第三代EGFR-TKI治疗阳性患者的疗效与奥希替尼的疗效相差不大。客观缓解率约为60%，中位无进展生存期为10个月。关于。

颅内转移是EGFR阳性非小细胞肺癌治疗中常见的难点情况。在奥希替尼 II 期（AURA 和）试验中，奥希替尼颅内客观缓解率（IC-ORR）为 54%（27 / 5095%CI：39-68)。根据研究，对于可测量的患者中枢神经系统疾病，奥希替尼的IC-ORR为91%，第一代EGFR-TKI的IC-ORR为68%（OR%uBC4.695% CI : 0.9 -34.9, p = 0.066). 奥希替尼治疗 CNS 病变患者的中位 CNS 无进展生存期 (mPFS) 为失败 (95% CI: 1) 6.5-NR)，第一代 EGFR TKI 治疗的 CNS mPFS 为 13.9 个月（95% CI：8.3 -NR）（风险比[HR] %uBC0.48,95% CI：0.26-<

相比之下，从 的 II 期试验来看，独立审查委员会 (IRC) 评估的 IC-ORR 为 60.9%（23 例可测量的中枢神经系统患者中为 14 / 23 )，CNS mPFS 为 10.8 个月（95% CI：5.5-12.6)。

在接受推荐剂量（每天 240 毫克）的 24 名患者中，IRC 评估的 IC-ORR 为 71.4%（5/795% CI：38-100)，mPFS 为 1 6.4 个月（95% CI：5.4-16.4)76,77。

伏米替尼II期临床试验数据截至2019年11月，IRC报告IC-ORR为65.5%(19 / 29)。86例中枢神经系统可测或不可测量转移患者的 CNS mPFS 为 11.0 个月（95% CI：8.3-NR）。

（BPI 7711）的早期数据截至2019年7月。IRC评估的日剂量IC-ORR为32%（25例中的8例），少数部分缓解病例未获确认的。

鉴于与EGFR蛋白的共价结合方式相似，有望成为目前正在开发的所有第三代EGFR-TKI的主要耐药机制之一。事实上，它已被证明是对阿米替尼和阿维替尼的耐药机制。

图 3 奥希替尼（粉红色）和各种积极开发的第三代 EGFR-TKI 治疗的客观缓解率和中位无进展生存期

02不再开发的第三代EGFR-TKI

（CO-1686)：FDA的NDA数据审查中，发现以下问题：临床疗效低于奥希替尼，初始剂量不明确（500、626、700 BID），3级或更高的高血糖 疾病（其代谢产物抑制 IGF-1R）的发生率为 34%，QT 间期延长的发生率为 11%。FDA 已推迟其加速审评申请，并要求该申请在完成二线随机对照临床研究-3 实验药物最终终止，包括一线随机对照在内的一系列临床进展。

03处于开发初期的三代EGFR-TKI

04我们是否需要更多的第三代EGFR-TKIs？

目前，奥希替尼在全球范围内主导EGFR突变非小细胞肺癌的治疗。虽然很多由大型跨国药企主导的第三代EGFR-TKI的开发已经终止，但东亚地区的中韩药企仍有不少。投资开发，竞争很激烈，我们需要这么多第三代EGFR-TKIs吗？答案是肯定的。奥希替尼在成本、不良反应和疗效方面是否还很完美，新药还有空间。

当只有一种有效的治疗药物时，降低成本和靶向治疗日益增长的“经济毒性”引发了人们对价格垄断的担忧。这在亚洲尤为重要，因为亚洲 40% 至 50% 的肺腺癌具有 EGFR 突变，发病率从新加坡的 40% 到越南的 64% 不等。事实上，美国、加拿大、中国、西班牙、荷兰、巴西和新加坡的研究都表明，以目前的价格，奥希替尼作为EGFR阳性非小细胞肺癌的一线治疗并不符合最佳成本效益比较。然而，当用于序贯治疗时，它具有成本效益。因此，开发另一种同样有效的第三代 EGFR-TKI 应该对患者有益。EQRx（美国

为了改善毒性特征，当前学术界同意奥希替尼的耐受性比第一代或第二代 EGFR-TKI 好得多。几种结构与奥希替尼（沃美替尼）相似的药物有骨髓抑制的不良反应，主要是白细胞减少和中性粒细胞减少，与奥希替尼相似。然而，阿美替尼具有独特的 CPK（肌酸磷酸激酶）升高副作用，而不是骨髓抑制。存在与 EGFR 野生型抑制相关的常见不良反应（皮疹、瘙痒）。低钠血症是奥希替尼的已知不良反应。根据说明书，各级低钠血症的发生率为26%，3级低钠血症的发生率为1.1%。在庭审中，在结构上与奥希替尼不同的 EGFR 抑制剂具有显着更高的 3 级低钠血症发生率。目前处于临床开发阶段的第三代 EGFR-TKI 均未报告频繁发生低钠血症；因此，相似的结构并不意味着相似的副作用。

提高疗效。奥希替尼缺乏疗效包括对EGFR的疗效相对较差（研究中EGFR亚组间OS无显着差异），对TP53等共突变疗效较差，对奥希替尼的耐药性仍是一个问题。目前正在研究的三代EGFR-TKI治疗和共突变是否能超越奥希替尼尚缺乏数据，需要四代TKI才能克服。

附录：在研的三代EGFR-TKI总结

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