PD-L1阳性非小细胞肺癌(21Gy)脑转移

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病历简介

患者,男,64岁,诊断为ALK阳性非小细胞肺癌(脑转移)。到急诊室就诊时,他表现出进行性呼吸困难、干咳和体重减轻。既往病史包括慢性阻塞性肺病、非酒精性脂肪性肝炎和非胰岛素依赖型糖尿病;有33年吸烟史,但患者在确诊前15年已成功戒烟。胸部 X 线检查显示右侧肺门异常,右侧大量胸腔积液。胸部CT扫描显示右侧肺不张,右侧胸腔积液较多,右下叶坏死,右肺门充盈。

患者胸腔穿刺细胞学检查阳性,诊断为肺腺癌(TTF-1阳性,CK7阳性,CK 20阴性,WT-1阴性)。PD-L1的表达为50%,荧光原位杂交(FISH)显示ALK重排为阴性。EGFR、ROS 1 和 BRAF 基因均为野生型。由于症状性胸腔积液恢复迅速,完成了电视胸腔镜手术、右侧胸膜组织活检、滑石粉胸膜固定术。

经病理检查,胸膜组织符合肺腺癌。然而,PD-L1的表达显示为0%,免疫组化结果显示ALK重排阳性。FISH(美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 ALK 裂解 FISH 探针试剂盒)用于重新检测组织样本中的 ALK。该试剂盒在 52% 的细胞中检测到 ALK(2p23) 重排。

PET/CT 扫描显示右肺后下叶高代谢病灶,右半胸广泛高代谢胸膜病灶,伴有高代谢右肺门和锁骨下淋巴结,以及左纵隔和左颈部的淋巴结。可见多发骨转移,左肝可有小病灶。脑部 MRI 显示 3 处转移灶:右侧尾状核 12 毫米病变,右侧颞叶 10 毫米病变,左侧小脑半球 3 毫米病变。

患者持续干咳,用力呼吸困难,右胸和背部疼痛。在咨询放射肿瘤科医生后,患者接受了右侧颞叶病变(21 Gy)和右侧顶叶病变(21 Gy)的立体定向放疗。3mm 的病灶未进行放射治疗。患者每天两次口服阿莱替尼,耐受性良好,无明显副作用,相关症状有所改善。6 周后复查影像学检查。脑部MRI显示3个病灶完全缓解,包括最初未接受放疗的3mm病灶。胸部/腹部/骨盆的 CT 扫描显示,所有先前确定的疾病部位都显示出明显的反应。

ALK 阳性转移治疗

虽然ALK阳性转移仅占所有病例的3%~5%,但已经研究了三代ALK-TKI(包括第一代克唑替尼、第二代阿莱替尼和色瑞替尼)。还有第三代劳拉替尼 ),它为这一特殊患者群体开发了多种靶向治疗方案。在 2020 年第一版 NCCN 指南中,对于晚期 ALK 基因重排阳性的一线治疗,阿莱替尼(首选)、色瑞替尼、布吉替尼和克唑替尼均为 1 类推荐。

III 期 ALEX 研究比较了阿莱替尼和克唑替尼在一线治疗 ALK + 转移性疾病中的疗效。研究表明,阿莱替尼组的中位无进展生存期(PFS)较克唑替尼组显着提高(34.8个月VS 10.9个月;HR0. 43;95%CI 0.32-0.58;P

在 2019 年 ESMO 会议上,ALEX 研究在延长随访时间后更新了最终的 PFS 分析结果和 OS 数据。数据截至2018年11月30日,比上次数据截止时间(2017年12月1日)长了12个月的随访期。研究结果显示,阿莱替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月。主要终点分析:研究者评估的中位PFS分别为34.8个月(95%CI:17.7个月~NR)和10.9个月(95%CI) :9.@ >1 个月~12.9 个月),阿莱替尼组使疾病进展或死亡的风险降低了 57% (HR=0.43, 95%CI:0.32~ 0.58;P<0.0001).53.

亚组分析显示,对于基线时有 CNS 转移的患者,阿莱替尼组(n=64) 和克唑替尼组(n=58))的中位时间为 2 5.4 个月和 7.4 个月(HR=0.37, 95%CI:0.23~0.58);对于基线时无 CNS 转移的患者,两组的中位PFS分别为38.6个月和14.8个月(HR=0.46,95%CI:0.31~0. 68).无论患者是否有基线脑转移,与克唑替尼组相比,阿莱替尼组更多的患者没有疾病进展,46.4%的患者在3 年,只有 13.5% 的克唑替尼组在 3 年内没有疾病进展。

更新后的OS数据显示,两组的OS数据尚不成熟,但与克唑替尼组相比,阿莱替尼组的死亡风险降低了31%(HR=0.69, 95%CI:< @0.47~1.02). 对于基线时有 CNS 转移的患者,阿莱替尼组降低了 40% 的死亡风险(HR=0.60, 95 %CI :0.34~1.05);而且对于基线时无中枢神经系统转移的患者,阿莱替尼组也有优势,将死亡风险降低23%(HR=0.77, 95%CI:0.45~1.32)。4年OS率,阿莱替尼组高达64.5%( 95% CI:55.6%~73.4%),而克唑替尼组为52.2%(95%CI:42.6%~ 64.8%)。

安全性分析表明,阿来替尼组更具优势。尽管 组患者接受了更长的治疗时间(27.7 个月 vs 10.8),但 组仍表现出更好的安全性,3 5 级不良事件的发生率为甚至更低,为 48.7%,而在克唑替尼组中为 55.0%。

在本案例研究中,PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 在胸腔积液中≥50%,在胸膜组织中≥0%。基于以往免疫检查点抑制剂在EGFR/ALK突变转移中的研究,无论PD-L1表达如何,EGFR/ALK突变肿瘤患者都不能从免疫检查点抑制剂中获益。研究表明,在PD-L1表达≥50%的治疗中,EGFR野生型患者的ORR为40%,中位OS​​为15.7个月,但在突变患者中,ORR为仅 20%,中位 OS 仅为 6.5 个月,表明 PD-1 抑制剂对 EGFR 突变体的疗效显着劣于 EGFR 野生型患者。所以,

总结

随着艾乐替尼作为ALK+转移一线治疗的地位越来越明确,当患者接受艾乐替尼治疗时,了解ALK耐药模式和适当的药物顺序将变得更加重要。尽管免疫治疗改变了转移性疾病的治疗,但无论PD-L1表达如何,在EGFR或ALK突变肿瘤的一线治疗中都不会优先考虑免疫治疗。

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